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创新蛋白降解疗法展现广泛抗炎症潜力,可降低靶点蛋白95%以上

2021-11-12 11:05:22来源: 本站阅读次数:339942

Kymera Therapeutics公司宣布,靶向IRAK4的在研蛋白降解疗法KT-474,在1期临床试验中获得积极中期结果。试验结果显示,最高3种剂量的KT-474能将外周血单核细胞(PBMC)中的IRAK水平降低93-96%。而且,试验结果首次显示,降低IRAK水平显著减少这些细胞多种促炎症细胞因子的表达,意味着这种疗法可能具有广泛的抗炎症潜力。

IRAK4是Toll样受体(TLRs)和IL-1受体介导的炎症发生中的关键性蛋白。这些信号通路的异常是多种炎症性疾病的潜在机制,包括类风湿性关节炎、特应性皮炎、化脓性汗腺炎(Hidradenitis Suppurativa)等等。

KT-474是Kymera公司开发的潜在“first-in-class”IRAK4口服蛋白降解剂。它通过与IRAK4结合,募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解,从而阻断IRAK4介导的信号传导。

与靶向激活TLRs和IL-1受体的细胞因子的抗体疗法相比,靶向IRAK4能够同时阻断多种炎性细胞因子的信号通路。而且,KT-474通过降解IRAK4,还能阻断它作为结构蛋白介导的信号传导,达到IRAK4激酶抑制剂达不到的作用。

降解IRAK4能够更有效地阻断TLRs/IL-1受体介导的信号通路(图片来源:Kymera官网)

试验结果显示,在健康志愿者中,单剂KT-474剂量依赖性降低IRAK4水平,在检测的最高3个剂量能够将外周血单核细胞中的IRAK水平降低超过95%。

单剂KT-474可降低IRAK水平超过95%(图片来源:Kymera官网)

为了检测降低IRAK水平的生物学影响,研究人员在志愿者接受KT-474治疗后,抽取他们的血液,在体外使用激活TLR受体的激动剂刺激细胞因子的产生,然后测量多种细胞因子的水平。

试验结果显示,接受KT-474治疗24-48小时之后,最高两个剂量的KT-474显著降低TLR受体激动剂激发的多种促炎症细胞因子水平,最大降低幅度可达97%。

KT-474显著降低TLR受体激动剂激发的促炎症细胞因子水平(图片来源:Kymera官网)

安全性方面,KT-474表现出良好的安全性和耐受性,最常见的不良事件为轻度或重度头疼或恶心,无严重不良事件。

“单剂KT-474完成的作用机制和生物学机制验证体现了这款药物的效力,并且验证了通过靶向降解IRAK4,最大限度阻断TLR/IL-1R信号传导的研发策略。” Kymera联合创始人、总裁兼首席执行官Nello Mainolfi博士说,“IRAK敲低对多种不同促炎症细胞因子的广泛影响显示了它作为潜在‘best-in-class’抗炎症药物的潜力。”

来源:https://mp.weixin.qq.com/s/s_4QlGbh2zCzaIRV-HOZ7Q







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